Effet de l'inhibition des transporteurs OAT1 et MRP2 sur la clairance de l'adéfovir

L'adéfovir est sécrété dans les urines par le transporteur organique anionique tubulaire (OAT1) et par les protéines de résistance multiple aux produits (MRP2, 4 et 5). Nous avons étudié la clairance de l'adéfovir chez le rat normal après inhibition des transporteurs par le probénécide ainsi que chez le rat TR- déficient en MRP2. Après traitement par probénécide ou placebo, la pharmacocinétique de l'adéfovir (10 mg/kg) a été étudiée par une approche de type pharmacocinétique de population (NONMEM). La fraction de substance excrétée dans les urines est basse dans nos expériences. La clairance rénale de l'adéfovir est significativement plus basse (p<0,05) chez les rats TR- traités par probénécide (0,03±0,02 l/heure) que chez les rats témoins normaux (0,09±0,05 l/heure), chez les rats normaux traités par probénécide (0,10±0,07 l/heure) et chez les rats TR- témoins (0,13±0,07 l/heure). In vivo chez le rat, la mutation de MRP2 seule n'affecte pas la clairance de l'adéfovir suggérant que MRP2 ne joue pas un rôle clé dans la sécrétion de l'adéfovir. Une inhibition pharmacologique supplémentaire des transporteurs diminue sa clairance rénale, ce qui peut refléter une inhibition de mécanismes de compensation mis en œuvre en l'absence de MRP2.